Aislado clínico de Staphylococcus aureus con sensibilidad a eritromicina y resistencia a clindamicina causante de infección respiratoria. Caso 578

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Paciente de 79 años de edad, con antecedentes de EPOC severo en tratamiento con múltiples fármacos. En los últimos días refiere un aumento de la disnea, sin fiebre ni dolor torácico pero con aumento de la expectoración y tumefacción de extremidad inferior izquierda, que en Urgencias se diagnostica de trombosis venosa profunda íleo-femoral. Se inició tratamiento con heparina sódica iv, además de broncodilatadores, corticoides, diuréticos, oxígeno y levofloxacino, e ingresó en planta. A las 24 horas del ingreso presentó un aumento súbito de la disnea, con aumento del trabajo de respirar, sudoración profusa, cianosis central, hipoxemia progresiva e hipoventilación marcada en hemitórax derecho. La radiografía de tórax demostró un neumotórax y se colocó un tubo de drenaje torácico, mejorando clínicamente. Se inició tratamiento con broncodilatadores, salbutamol, actocortina y cloruro mórfico, sin mejoría clínica significativa. Ante la gravedad del cuadro se considera el ingreso en UCI. APACHE II: 24.

En el curso del estudio, en la TAC torácica se apreciaron imágenes de tromboembolismo pulmonar. Se procedió a intubación orotraqueal y al poco tiempo apareció fiebre elevada. Por el drenaje torácico se apreciaba un débito purulento que se mandó a estudio, junto con un aspirado traqueal.

En las muestras respiratorias que se remitieron al laboratorio de Microbiología se aisló Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). El fenotipo de resistencia incluyó β-lactámicos, tetraciclinas, clindamicina (pero no eritromicina) y quinolonas.

Se suspendió levofloxacino y se pautó linezolid. La evolución, pese al cambio de tratamiento antimicrobiano, fue hacia la hipoxemia refractaria, hipotensión progresiva con evolución a fracaso multiorgánico, falleciendo a los 6 días del ingreso en la UCI.

 

El patrón observado en este caso, con sensibilidad a eritromicina y resistencia a clindamicina, ¿es posible o consideraría estar ante un fenotipo imposible?

Es posible, aunque infrecuente.

Los macrólidos, las lincosamidas y las estreptograminas B (MLSB) son tres familias diferentes de antimicrobianos que poseen mecanismos y sitios de acción (subunidad 50S del ribosoma bacteriano) similares.

En los estafilococos, los fenotipos de resistencia a dichos antimicrobianos que se pueden observar son:

1) Fenotipo cMLSB: resistencia constitutiva a la eritromicina y los otros macrólidos de 14 y 15 átomos de carbono, a la clindamicina y a las estreptograminas B por modificaciones en la diana (ARNr 23S) debidas a la acción de metilasas codificadas generalmente por los genes erm.

2) Fenotipo iMLSB: resistencia inducible a la eritromicina y sensibilidad a la clindamicina y a las estreptograminas B). El mismo mecanismo que en el fenotipo anterior pero se manifiesta como resistencia a los macrólidos y sensibilidad aparente a las lincosamidas y a las estreptograminas B (en ausencia de un inductor como la eritromicina). En este fenotipo el D-test es positivo.

3) Fenotipo MSB: resistencia a los macrólidos de 14 y 15 átomos de carbono y a las estreptograminas B, pero no a la clindamicina ni a los macrólidos de 16 átomos. Se debe a un mecanismo de expulsión activa con especificidad para la expulsión de macrólidos de 14 y de 15 átomos, codificado principalmente por genes del tipo msrA. En este fenotipo el D-test es negativo.

4) Existen otros fenotipos de resistencia, muy infrecuentes, como puede ser el fenotipo L (resistencia a lincosamidas con sensibilidad a los macrólidos y a las estreptograminas B) y otros [LSA, SA y SB (resistencia a lincosamidas y estreptograminas del grupo A, a estreptograminas del grupo A y a estreptograminas del grupo B, respectivamente)] mediados por inactivación, expulsión activa del antibiótico o modificación de la diana.

 

¿El patrón de resistencia a lincosamidas y sensibilidad a macrólidos se ha observado en aureus? ¿Y en cepas de estafilococos coagulasa negativa (ECN)?

Se ha descrito tanto en cepas de S. aureus como de ECN. La resistencia a los macrólidos y a las lincosamidas es más frecuente entre cepas de ECN que de S. aureus.

Según los datos del 6º estudio nacional de estafilococos realizado en 2006, los porcentajes de resistencia de S. aureus a la eritromicina y a la clindamicina fueron del 37% y del 19,9%, respectivamente. Esta resistencia fue constitutiva en el 10,4%, inducible en el 9,5% y mediada por bomba de expulsión activa en el 11,8%. En dicho estudio no se detectó ninguna cepa resistente a la clindamicina y sensible a la eritromicina. En el caso de ECN, la resistencia a la eritromicina fue del 66,5% y a la clindamicina del 46,2%. La resistencia fue constitutiva en el 31%, inducible en el 13,4% y mediada por bomba de expulsión en el 22,1%. El fenotipo de resistencia a la clindamicina y sensibilidad a la eritromicina se detectó en el 1,8% de las cepas estudiadas.

 

¿Qué genes están involucrados en el patrón eritromicina S / clindamicina R?

Este patrón, que traduce la resistencia solo a lincosamidas y/o estreptograminas es poco frecuente y puede deberse a los siguientes mecanismos y genes:

– Inactivación enzimática mediada por los genes lnu(A), lnu(B), lnu(C) y lnu(D).

  • Los genes lnu codifican nucleotidiltransferasas y producen resistencia solo a lincomicina y pirlimicina, aunque pueden modificar también un grupo hidroxilo de la clindamicina.
  • Entre estos genes, lnu(A) suele ir vehiculizado en pequeños plásmidos y se ha descrito en S. aureus, S. chromogenes, S. simulans, S. haemolyticus, S. epidermidis, S. pseudintermedius y en Lactobacillus.

– Bombas de expulsión activa [genes vga(A), vga(B), vga(C), vga(D), vga(E), lsa(A), lsa(B), lsa(C) y lsa(E)]

  • Los genes vga codifican transportadores “ATP-binding cassette” (ABC) y determinan la expulsión activa de las lincosamidas, estreptograminas A y pleuromutilinas.
  • Hasta la fecha, se conocen 5 genes vga y dos variantes del gen vga(A) [vga(A) y vga(A)LC].
  • Los genes vga(A), vga(A)v, vga(A)LC, vga(B), vga(C) y vga(E) se han identificado en plásmidos y transposones en estafilococos.
  • Otros “ABC transporters” son codificados por genes lsa, este es el caso del gen lsa(B) o del muy recientemente descrito lsa(E), que confieren  resistencia de bajo nivel a clindamicina y se han identificado en plásmidos que también pueden contener otros genes de resistencia a lincosamidas, incluyendo el cfr o el lnu(B) entre otros.

– Modificación de la diana

  • Se debe a una metilasa (ARNr metiltransferasa) codificada por el gen cfr que confiere un fenotipo de multiresistencia (oxazolidinonas, fenicoles, lincosamidas, pleuromutilinas y estreptograminas).

Además, hay que tener también en cuenta la posibilidad de efectos aditivos entre genes como por ejemplo el lnu(A) y el vga(A) que podrían explicar elevadas CMI a la lincomicina.

En el caso descrito se confirmó la presencia del gen vga(A) (por PCR y secuenciación). Fueron negativos por PCR los siguientes genes: lnu(A), lnu(B), lnu(C), lnu(D), cfr, vga(C), y lsa(B).

No obstante lo dicho, hay que tener en cuenta que en los laboratorios de Microbiología no se suele emplear la lincomicina en el antibiograma de los en los aislados clínicos, pero se debe sospechar alguno de estos mecanismos ante una cepa con sensibilidad disminuida a clindamicina (resistente o intermedia) pero sensible a eritromicina.

 

¿Qué información epidemiológica podemos sospechar al encontrarnos este tipo de aislados?

El fenotipo atípico de resistencia a clindamicina y sensibilidad a eritromicina es muy infrecuente en aislados de S. aureus (tanto SASM como SARM) y debe hacernos pensar en un posible origen animal ya que se ha encontrado en aislados de los linajes ST398 y ST9. Otro marcador que nos puede ayudar en este sentido es la asociación con resistencia a tetraciclina.

Aunque la relación epidemiológica más frecuente es la de contacto con animales (de hecho también en este caso el paciente tenía relación con una granja porcina en la que trabajaban sus hijos), también se ha descrito en aislados humanos de SARM sin relación con animales, incluyendo cepas pertenecientes al complejo ST8.

La presencia de estos genes en cepas de S. aureus asociadas a ganado demuestran la adaptación de este microorganismo a la presión antibiótica, dado que, por ejemplo, los genes vga confieren resistencia a antimicrobianos ampliamente utilizados en animales. Así, hay dos lincosamidas (lincomicina y pirlimicina) aprobadas para el uso en mastitis bovinas. Adicionalmente los genes vga confieren resistencia a las pleuromutilinas además de a las lincosamidas y estreptograminas A. Las pleuromutilinas son una clase de antimicrobianos que incluyen la retapamulina (aprobada para uso tópico en humanos), la valnemulina y la tiamulina (empleadas con frecuencia en veterinaria). Por lo tanto, el uso de pleuromutilinas en animales ha podido conducir a la coselección de este infrecuente fenotipo.

Por último, el hecho de que algunos de estos genes como el vga estén localizados en elementos genéticos móviles, es un motivo más de preocupación que puede adquirir importantes implicaciones clínicas, habida cuenta del trasiego entre cepas de origen animal y humano y las diferentes especies que pueden adquirir y diseminar estos transposones.

 

Bibliografía

  • LozanoC, Aspiroz C, Ezpeleta AI, et al. Empyema caused by MRSA ST398 with atypical resistance profile, Spain. Emerg Infect Dis. 2011; 17: 138-40.
  • Morosini MI, Cercenado E, Ardanuy C,et al.  Detección fenotípica de mecanismos de resistencia en microorganismos grampositivos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30: 325-32.

 

Caso descrito y discutido por:

Carmen Aspiroz1, Carmen Lozano2, Miriam Zarazaga2 y Carmen Torres2

1Unidad de Microbiología

Hospital Royo Villanova

Zaragoza

2Departamento de Bioquímica y Biología Molecular

Universidad de La Rioja. Logroño

Correo electrónico: carmenaspiroz@gmail.com

 

Palabras Clave: Resistencia a antibióticos, Staphylococcus aureus, Infección respiratoria.

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