Brote de tuberculosis multirresistente. Caso 510

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Paciente varón de 49 años de edad con infección por el VIH y recuento de CD4 menor de 200/µl, que ingresó por hemoptisis franca, febrícula de más de un mes de evolución, astenia, hiporexia y pérdida no determinada de peso. En la radiografía de tórax se apreciaban infiltrados cavitados en ambos lóbulos superiores. Había sido diagnosticado de tuberculosis seis años antes pero no acudió a los controles indicados tras iniciar el tratamiento. No seguía tratamiento para su infección por VIH. Convivía en condiciones insalubres con cuatro personas.

En la tinción del esputo se observaron abundantes bacterias ácido-alcohol resistentes. Se inició tratamiento con rifampicina, isoniacida, etambutol y piracinamida. A los dos meses, las tinciones del esputo seguían siendo positivas. Se aisló en el cultivo Mycobacterium tuberculosis y en el estudio de sensibilidad a tuberculostáticos se detectó multirresistencia (resistencia a isoniacida y rifampicina). Se modificó el tratamiento por moxifloxacino, etambutol, piracinamida y amikacina, pese a lo cual el paciente falleció tres semanas después. Cuatro de los convivientes acudieron a revisión, en tres la prueba de la tuberculina fue positiva y en dos de ellos existía evidencia radiológica de enfermedad.

 

Ante una sospecha clínica de tuberculosis multirresistente, ¿qué técnicas rápidas pueden emplearse para agilizar el diagnóstico del proceso y el estudio de resistencias?

Clásicamente, el diagnostico microbiológico y el estudio de la resistencia a diferentes fármacos en tuberculosis ha sido un proceso lento, que en muchos casos tardaba semanas en generar resultados aplicables a la práctica clínica, aunque la introducción de los medios líquidos consiguió una mayor rapidez. La lentitud en el diagnóstico tiene gran importancia clínica, ya que aumenta el riesgo de transmisión de la enfermedad y provoca la administración de tratamientos empíricos incorrectos en casos de tuberculosis resistente hasta que se obtienen los resultados del antibiograma clásico.

Sin embargo, este problema empieza a cambiar con la introducción de métodos genotípicos que permiten detectar la presencia del genoma de M. tuberculosis en la muestra clínica y el estudio genético de los principales genes de resistencia antibiótica de este microorganismo. La introducción de ambas metodologías en la práctica clínica hace que el diagnóstico y detección de resistencias pueda realizarse en pocos días, lo que supone un importante avance en el manejo clínico de esta enfermedad.

La detección del ADN del patógeno en muestra directa tiene una gran especificidad si se realiza en condiciones idóneas (reactivos validados, personal entrenado, controles de calidad externos e internos, etc.) pero tiene una sensibilidad limitada (entre el 60% y el 80%, siendo en torno al 40% en muestras con tinción negativa). Estos valores son superioriores a los de la tinción pero no pueden sustituir al cultivo, por lo que un resultado negativo no descarta la infección.

Respecto a la detección genética de resistencia, sólo está disponible comercialmente para algunos fármacos y en algunos casos, como para isoniacida; puede presentar problemas de sensibilidad, ya que la resistencia a este fármaco es un fenómeno complejo, en el que están implicados muchos genes, y esta complejidad no está recogida en algunos sistemas comerciales, aunque los valores de sensibilidad y especificidad son superiores al 90%.

 

¿Qué alternativas terapéuticas están disponibles para el tratamiento de estas cepas?

Se considera que una cepa de M. tuberculosis es multirresistente si no es sensible a isoniacida y a rifampicina, pero hay algunas cepas que son resistentes a más fármacos; se denomina XDR-TB (extensively drug-resistant tuberculosis) a las cepas multirresistentes que además son resistentes a fluoroquinolonas y a un fármaco inyectable de segunda línea (amikacina, kanamicina, capreomicina).

Aunque la dificultad del manejo de esta patología hace necesario un estudio detallado de cada paciente, como norma general se recomienda que el enfermo se trate con tres fármacos a los que la cepa sea sensible y no presenten resistencia cruzada a alguno de los fármacos a los que sea resistente. Este tratamiento debe incluir un aminoglucósido durante los primeros 3-4 meses, continuando el mismo con los otros dos fármacos durante 18-24 meses.

Debido a la dificultad en el manejo de estos casos y la gravedad del proceso, tanto para el paciente como para su entorno, el manejo clínico y el estudio microbiológico deben ser realizados por profesionales con experiencia. Además, hay que realizar una vigilancia intensa del paciente para asegurarse del cumplimiento correcto del tratamiento y para detectar precozmente los posibles efectos secundarios de los fármacos

 

¿Qué técnicas se podrían emplear para el estudio de contactos en este caso?

El estudio de contactos es una herramienta muy importante a la hora de controlar la propagación de la tuberculosis en el entorno del paciente, pero en el caso de las tuberculosis resistentes cobra un mayor valor epidemiológico.

Para conocer si una persona está infectada por M. tuberculosis en ausencia de síntomas clínicos, se está utilizando desde hace décadas la técnica de la tuberculina que aún sigue siendo la de elección; no obstante, presenta importantes limitaciones técnicas. Tiene falta de sensibilidad, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, y falta de especificidad en pacientes vacunados con BCG o en sujetos que han estado en contacto con micobacterias no tuberculosas, ya que utiliza una mezcla compleja de antígenos.

Recientemente se ha comercializado una nueva metodología, denominada IGRA (interferon gamma release assays) que pretende detectar el interferón gamma producido por leucocitos del paciente al ser expuestos a antígenos de M. tuberculosis previamente seleccionados y purificados (ESAT-6, CFP-10 y TB7.7-p4). La selección de estos antígenos se ha realizado para evitar las reacciones cruzadas con la cepa vacunal y con la mayoría de las micobacterias no tuberculosas (excepto M. kansasii, M. marinum y M. szulgai), con lo que se ha aumentado mucho la especificidad. Se han comercializado dos sistemas, uno denominado “Quantiferon” que detecta la cantidad de interferón producida por los leucocitos presentes en 1 ml de sangre del paciente, y el otro denominado “T-spot”, que detecta el número de leucocitos estimulados por los antígenos de M. tuberculosis.

La comparación de las tres metodologías muestra que estas nuevas técnicas son más sensibles que la tuberculina en los pacientes inmunodeprimidos y que logran diferenciar entre infección y vacunación. Sin embargo, el uso clínico de estas nuevas técnicas debe realizarse con precaución, ya que la ausencia de un buen estándar de infección tuberculosa dificulta su evaluación. Por otra parte, se han descrito un gran número de resultados discordantes entre las dos nuevas técnicas comercializadas lo que hace que sea aún más difícil de establecer su verdadero valor en la práctica clínica.

 

¿Cómo se puede conocer la transmisión de esta cepa en la comunidad?

El estudio clásico de contactos pretende controlar la extensión de la enfermedad, tratando de detectar la presencia de casos de tuberculosis (tanto infección como enfermedad) mediante la realización de la prueba de la tuberculina junto con un estudio clínico, epidemiológico y radiológico del entorno cercano al paciente.

La aparición de las nuevas técnicas de biología molecular ha supuesto una revolución en este campo, ya que permite conocer el perfil genético de cada aislado clínico y comparando los mismos se puede conocer la existencia de “clusters” (aislados con el mismo perfil genético) en un entorno determinado. Esta información permite conocer mejor la transmisión de la enfermedad y determinar el porcentaje de casos de tuberculosis reciente en una determinada población, siendo la base de la instauración de medidas de salud pública para controlar la transmisión.

Se han empleado diversas metodologías, pero el estudio mediante RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) del fragmento de inserción IS6110  ha sido la más evaluada y estandarizada, aunque su laboriosidad y dificultad técnica hace que se esté sustituyendo por otras metodologías más fáciles de realizar como el estudio de VNTR (Variable Number Tandem Repeat).

Estos nuevos métodos son muy útiles en el control de la tuberculosis pero son especialmente interesantes en el control de las cepas multirresistentes, tanto por la dificultad de tratamiento de las mismas como por el gran porcentaje de mortalidad asociada.

 

Bibliografía

  • Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB). 2010 Global report on suerveillance and response. Organización Mundial de la Salud.
  • Update on tuberculosis. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 2011; vol. 29, Suplemento 1.

 

Caso descrito y discutido por:

Juan Carlos Rodríguez1, Eduardo García-Pachon2 y Gloria Royo1

1Servicio de Microbiología y 2Servicio de Neumología

Hospital General Universitario de Elche. Universidad Miguel Hernández

Elche. Alicante

Correo electrónico: rodriguez_juadia@gva.es

 

Palabras Clave:  Brote, Resistencia a antibióticos, Mycobacterium tuberculosis.

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