Infección fúngica en un paciente hematológico. Caso 628

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Mujer de 55 años que acude a urgencias por manchas difusas en la piel de tipo máculo-pápulas eritematosas y dolores óseos difusos desde hacía dos semanas. En el hemograma se objetiva hiperleucocitosis y en el frotis de sangre periférica un 95% de blastos de hábito mieloide de tamaño intermedio-grande con nucleolos frecuentes y granulación citoplasmática. Tras el aspirado de médula ósea se realiza el diagnóstico citohematológico de leucemia aguda mieloblástica compatible con LMA MI de la FAB con NPM-I mutado y cariotipo normal.

Se realiza el primer ciclo de quimioterapia según protocolo LMA 2007 de forma urgente dada la posible leucostasis de la paciente que se complica con enterocolitis neutropénica, y al mes posterior el siguiente ciclo de consolidación sin complicaciones a destacar.

Tras obtención de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica y tratamiento de intensificación con dosis altas de Ara C según protocolo PETHEMA 2007, se consigue remisión completa y se realiza trasplante autólogo 6 meses después del diagnóstico.

Durante el ingreso y mientras existe neutropenia intensa y mantenida (< 500/mm3 durante más de 10 días), se realizan extracciones de suero seriadas 2 veces a la semana para proceder a determinar marcadores que puedan predecir infección fúngica precoz.

Coincidiendo con un proceso febril inespecífico y mucositis se objetivan a la exploración clínica múltiples lesiones papulonodulares eritematosas e indoloras, bien delimitadas, diseminadas en tórax, abdomen y extremidades, que progresaban a ulceración con centro necrótico y que recuerdan al ectima gangrenoso. Debido a estos hallazgos se solicitan hemocultivos de sangre periférica, biopsia de las lesiones papulonodulares y TAC torácico y de senos paranasales.

En este momento disponemos de resultados serológicos de la paciente, un antígeno de galactomanano negativo, unos títulos de anticuerpos antimicelio negativos y una concentración de (1-3)-beta-D-glucano positiva (421 pg/ml).

De la muestra obtenida para biopsia se realizó visión al microscopio con KOH, donde se observaron hifas septadas extremadamente ramificadas, y se cultivó en agar Sabouraud cloranfenicol, donde se aislaron colonias lanosas de color blanquecino, como agente etiológico de dicha infección.

Los hemocultivos se positivizan a las 72 horas y en la tinción de Gram se observan asimismo hifas septadas. Se procedió a su siembra en agar Sabouraud cloranfenicol donde crecen colonias lanosas de la misma apariencia que las de la biopsia, que al visualizarlas al microscopio con azul algodón de lactofenol se objetivan abundantes microconidias ovoides que se producen en monofiálides alargadas y finas que nacen lateralmente de la hifa y que se afilan hacia la punta, menor cantidad de macroconidias con 3 tabiques y forma de media luna ligeramente curvadas y abundantes clamidosporas aisladas.

En la TAC se visualiza, en el segmento superior de la língula, un nódulo pulmonar cavitado de pared gruesa y halo hiperdenso; en ambos campos pulmonares se objetivan dos nódulos localizados uno en lóbulo superior derecho y otro en lóbulo inferior derecho que se informan como compatibles con infección micótica.

A la paciente se le instaura tratamiento antifúngico y fallece a los 10 días de realizar el diagnóstico.

 

¿Qué infección presenta esta paciente?

Presenta una infección fúngica diseminada oportunista producida por un hongo hialino compatible con una especie de Fusarium, que ocurre principalmente en pacientes con procesos hematológicos malignos debido a neutropenia prolongada y en los que reciben trasplante alogénico de células madre.

La fusariosis diseminada se describe dentro de las hialohifomicosis, término usado para designar a las infecciones causadas por hongos con hifas hialinas septadas entre los que se encuentran Fusarium, Scedosporium, Acremonium y Paecilomyces.

Fusarium en un hongo de distribución universal y ubicuo porque es capaz de crecer en una amplia variedad de sustratos y porque presenta un eficaz mecanismo de dispersión a través del viento y la lluvia. Puede causar infección en plantas, animales y humanos.

En los últimos años, la epidemiología de las infecciones fúngicas invasoras ha tendido a cambiar en los pacientes inmunodeprimidos. Aunque hongos de los géneros Candida y Aspergillus son los más frecuentes en general, otros géneros, llamados emergentes, como Fusarium, son progresivamente más importantes, debido a un desarrollo de esquemas de quimioterapia y nuevos inmunosupresores altamente potentes, a un gran uso de antibióticos de amplio espectro y al uso excesivo, y a veces inapropiado, de la profilaxis y de la terapia empírica antifúngica.

 

¿Qué formas clínicas son más habituales y cuáles son los factores de riesgo asociados a dicha infección?

Fusarium causa un amplio espectro de infecciones en los humanos, incluyendo formas superficiales y formas invasivas o diseminadas.

Dentro de las formas superficiales, las queratitis, las onicomicosis y las infecciones cutáneas son las manifestaciones clínicas más frecuentes en huéspedes inmunocompetentes.

Las formas invasivas y diseminadas ocurren en paciente muy inmunodeprimidos, que presentan neutropenia severa y/o déficit de células T. Principalmente se afectan los pacientes con procesos hematológicos malignos, sobre todo leucemias, durante los periodos de neutropenia prolongada (más de 10 días) y severa (menos de 100 neutrófilos/mm3) y los pacientes que reciben trasplante alogénico de células madre.

Los principales factores de riesgo para desarrollar fusariosis en pacientes con procesos hematológicos malignos han sido recopilados y aparte de los citados anteriormente, también se incluyen la enfermedad injerto contra el huésped, la infección por citomegalovirus, VIH o virus de Epstein-Barr, la enfermedad venooclusiva del hígado, la sobrecarga de hierro, la bacteriemia, el uso de catéter venoso central, las heridas quirúrgicas y picaduras de insectos, así como la colonización previa y la ausencia de filtros de alta eficacia en las habitaciones de los pacientes neutropénicos.

La forma clínica más frecuente de presentación en los inmunodeprimidos es la neutropenia febril persistente a pesar de tratamiento antibiótico y antifúngico. Ocasionalmente, también pueden incluirse, sinusitis, neumonía, celulitis y lesiones cutáneas metastásicas, endoftalmitis, infección rinocerebral, miositis e infecciones del sistema nervioso central.

Dos son las principales características que sugieren el diagnóstico de fusariosis diseminada en esta paciente: la presencia de lesiones cutáneas y el crecimiento de un hongo hialino en los hemocultivos.

La puerta de entrada del hongo en la infección diseminada suele ser difícil de establecer. Los catéteres venosos centrales, el aparato digestivo y la piel en el caso de úlceras o quemaduras se han considerado posibles vías a partir de las cuales se diseminaría la infección. La alta tasa de afectación pulmonar observada en los pacientes con fusariosis diseminada ha hecho considerar este órgano como otra posible puerta de entrada de la infección, por inhalación de conidias.

 

¿Cuál es el microorganismo responsable de la misma y sus principales características microbiológicas?

El hongo responsable de esta infección es una especie de Fusarium. De las más de 200 especies del género tan sólo unas 70 se han relacionado con infección en el ser humano y los animales.

Las técnicas de secuenciación molecular han permitido reubicar taxonómicamente estas especies en varios complejos de especies: Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium dimerum, Fusarium chlamydosporum, Fusarium incarnatum, Fusarium sambucinum, Fusarium tricinctum y Gibberell fujikuroi. Sin embargo, la mayoría de las fusariosis humanas están causadas tan solo por cuatro especies: Fusarium petroliphilum y Fusarium keratoplasticum (pertenecientes a Fusarium solani) y dos innominadas, una de Fusarium dimerum y otra de Fusarium oxysporum.

Su apariencia es similar a otros patógenos fúngicos y el diagnóstico diferencial debe realizarse con la aspergilosis sistémica.

En nuestro caso las colonias de Fusarium presentaron un crecimiento rápido en los medios de cultivo habituales (agar Sabouraud cloranfenicol) a 30ºC, ocupando toda la superficie de la placa de agar en 1 semana; eran lanosas, con áreas de color pardo grisáceo y algunas mezcladas con zonas de color púrpura. El reverso era de color crema pálido. Al microscopio óptico con azul algodón de lactofenol se observaron hifas septadas, más o menos ramificadas, en ángulo agudo de 45º y con una zona de constricción donde surgía la ramificación. Las microconidias eran abundantes y ovoides con uno o dos tabiques, producidas en monofiálides alargadas y finas que nacen lateralmente de la hifa y se afilan hacia la punta presentando collaretes poco definidos. Las macroconidias presentan 3 septos con los extremos romos, se observan en menor cantidad que las microconidias y nacen de conidióforos cortos y ramificados que forman esporodoquias. Tienen forma de media luna con la superficie ventral y dorsal en paralelo. Las clamidosporas son frecuentes, algunas aisladas o en pareja, terminales o intercalares.

Por las características macroscópicas y microscópicas de las colonias se identificó el hongo causante de este cuadro clínico como Fusarium solani.

 

¿Cómo podemos realizar desde el laboratorio de Microbiología un diagnóstico precoz y correcto?

Es primordial realizar un rápido y correcto examen microscópico de las muestras extraídas al paciente para poder informar con premura y fiabilidad de una probable infección micótica. Con ello vamos a poder instaurar precozmente una terapia empírica antifúngica que intente evitar la alta mortalidad de estas infecciones.

El diagnóstico etiológico requiere la siembra de las muestras en los medios de cultivo habituales que permitan el aislamiento del hongo. Con ello vamos a proceder a su identificación, tanto por las características macroscópicas como microscópicas de las colonias, y a realizar sobre las mismas estudios de sensibilidad a los diferentes antifúngicos diaponibles en el mercado.

Es de resaltar que a diferencia de Aspergillus, Fusarium puede aislarse en sangre hasta en el 50% de los episodios de fusariosis diseminada. Sin embargo, la presencia de fungemia se asocia a mala evolución clínica por correlacionarse con la existencia de un inóculo fúngico elevado.

Actualmente, los métodos microbiológicos independientes del cultivo, como son los marcadores serológicos fúngicos y en concreto la concentración de (1-3)-beta-D-glucano puede ser de gran utilidad en la ayuda diagnóstica.

El (1-3)-beta-D-glucano es un componente polisacárido de la pared celular de Aspergillus, Candida, Pneumocystis jirovecii y Fusarium, entre otros hongos, que se libera durante la infección y que puede ser detectado en el plasma de los pacientes afectados, ya que el ser humano carece de glucanasas para digerirlo y su eliminación es lenta. Por tanto, puede utilizarse como marcador de infección panfúngica (excepto Mucorales y Cryptococcus) pero sin permitir identificar la especie causante.

 

¿Cuál es la estrategia terapéutica a seguir?

Todas las infecciones diseminadas ocasionadas por Fusarium son muy graves y potencialmente mortales. La buena evolución de los pacientes se relaciona con un diagnóstico rápido (mediante visión microscópica directa de las muestras de las lesiones biopsiadas), tratamiento antifúngico precoz (combinando dos o más fármacos), limpieza quirúrgica de las lesiones y recuperación del sistema inmunitario del paciente.

Hasta la fecha, no disponemos de datos de ensayos clínicos para evaluar las diferentes opciones de tratamiento antifúngico para infecciones por Fusarium, aunque los fármacos que han demostrado mayor respuesta clínica son voriconazol, anfotericina B y posaconazol, en tratamientos combinados. Por ello nos basamos para tratar a nuestra paciente en la sensibilidad de nuestra cepa, que se examinó por el sistema Sensititre YeastOne® y que reveló su sensibilidad a voriconazol y anfotericina B y la resistencia al resto de los azoles y a las equinocandinas.

A la paciente se le pautó voriconazol intravenoso a dosis de 6 mg/kg/12 horas el primer día seguido de 4 mg/kg/12 horas, combinado con anfotericina B liposomal intravenosa a dosis de 3 mg/kg/día; a pesar de ello fallece. En ningún momento se recupera de la neutropenia, a pesar de utilizar factores estimulantes de colonias.

En la actualidad, el tratamiento de la fusariosis diseminada en el paciente hematológico con neutropenia severa y prolongada, sigue constituyendo un reto importante.

 

Caso descrito y discutido por:

Carmen Pazos Pacheco

Servicio de Microbiología Clínica

Hospital San Pedro de Alcántara

Cáceres

Correo electrónico: mcarmenpazos@gmail.com

 

Palabras Clave: Infección diseminada, Fusarium.

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