Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa KPC en España: diseminación clonal de los secuenciotipos ST11, ST101 y ST512. Caso 657

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Durante los años 2012 y 2014, el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del Centro Nacional de Microbiología (PVRA-CNM) detectó un progresivo aumento en el número de cepas de enterobacterias productoras de la carbapenemasa KPC, en un contexto nacional de claro predominio de la carbapenemasa OXA-48. Se detectaron un total de 111 aislamientos productores de KPC correspondientes al mismo número de pacientes: 8 en 2012 (representaron el 3,4% del total de las enterobacterias productoras de carbapenemasas detectadas), 34 en 2013 (4,4%) y 69 (4,8%) en 2014. Estas cepas se aislaron de 29 hospitales situados en 13 provincias diferentes. La especie predominante fue Klebsiella pneumoniae (73%) seguida de Enterobacter cloacae (11,8%) y Citrobacter freundii (8,1%). De los 111 aislamientos productores de KPC, 70 (63,1%) produjeron infecciones: 40 (57,2%) infecciones del tracto urinario, 11 (15,7%) bacteriemias, 8 (11,4%) infecciones de herida, 7 (10%) infecciones del tracto respiratorio y 4 (5,7%) otro tipo de infecciones. Los 41 (36,9%) restantes se obtuvieron de estudios de vigilancia, principalmente de muestras rectales (n=21; 51,2%) o de piel (n=14; 34,1%).

 

1.  ¿Cuál es la situación epidemiológica actual, primavera de 2016, de las enterobacterias productoras de carbapenemasas en España?

Las enterobacterias productoras de carbapenemasas fueron muy infecuentes en España desde 2005, cuando se describió el primer caso, hasta 2009. Durante este periodo de tiempo se limitaban a casos esporádicos o algún brote aislado de cepas con VIM o IMP.

Sin embargo, durante los últimos 5-6 años la situación ha cambiado drásticamente con un aumento global de los casos detectados, principalmente en K. pneumoniae y Enterobacter spp., con un incremento del tipo de carbapenemasas y con un número mayor de hospitales afectados por grandes brotes a lo largo de la geografía española. Este cambio ha estado liderado fundamentalmente por la aparición y diseminación explosiva de la carbapenemasa OXA-48, cuyo primer caso no se detectó en España hasta abril de 2009. Actualmente, la situación epidemiológica de enterobacterias productoras de OXA-48 se puede considerar de “diseminación interregional” con la mayoría de las provincias afectadas en mayor o menor nivel. Según el PVRA-CNM, el 81% de las enterobacterias productoras de carbapenemasas detectadas en 2015 producían la OXA-48.

La carbapenemasa VIM-1 es la segunda en frecuencia en España, representando el 12,5% de las carbapenemasas detectadas en 2015 por el PVRA-CNM. Desde su primera descripción en 2005 ha experimentado un progresivo pero continuo aumento generando, en algunos casos, importantes brotes hospitalarios.

La aparición de la NDM en España estuvo en un primer momento asociada a casos aislados importados de India o de países de su entorno. El primer caso de diseminación secundaria descrito en España se produjo en Madrid hace 3 años debido a una K. pneumoniae productora de NDM-7. Aunque con una prevalencia muy inferior a OXA-48, los casos de enterobacterias productoras de NDM están aumentando en España afectando en 2015 al 3,3% de las cepas estudiadas por el PVRA-CNM.

Las carbapenemasas de tipo KPC han sido minoritarias hasta la fecha en España, aunque han generado algunos importantes brotes intra- e interhospitalarios.

 

2. ¿Cuál es la distribución de las enterobacterias productoras de KPC en Europa?

Un reciente estudio realizado por el ECDC en mayo de 2015 demostró que la KPC era la carbapenemasa más ampliamente diseminada en Europa. En al menos once de los 38 hospitales participantes, la KPC fue la más prevalente. La situación epidemiológica de la KPC en este estudio fue de “diseminación interregional” en cinco países (Bélgica, Israel, Rumanía, Eslovaquia y Reino Unido) y de “endemia” en dos (Italia y Grecia). Se consideró una situación de endemia nacional cuando la mayoría de los hospitales de un país tenían casos de origen autóctono. En general, 21 de los 38 países participantes detectaron un empeoramiento (aumento de casos y una mayor diseminación) en la situación de las enterobacterias productoras de carbapenemasas en comparación con 2013.

 

3. ¿Cuál es la estructura poblacional de las enterobacterias productoras de KPC en España?

A continuación se detalla la estructura poblacional de las cepas de KPC estudiadas por el PVRA-CNM durante el periodo 2012-2014. Mediante Multilocus Sequence Typing (MLST), entre los 81 aislamientos de K. pneumoniae productores de KPC incluidos en el estudio se detectaron tres secuenciotipos (ST) mayoritarios: ST11 (46 aislamientos), ST101 (13 aislamientos), y ST512 (10 aislamientos). Los 12 aislamientos restantes pertenecían al ST1961 (n=5), ST678 (n=3), ST359 (n=1), ST1565 (n=1), ST1962 (n=1) y ST1963 (n=1).

En total, 77 de los 81 (84,6%) aislamientos de K. pneumoniae productores de KPC identificados en este estudio pertenecieron sólo a cinco clones. De ellos, ST11 productor de KPC-2 y ST512 productor de KPC-3 causaron una diseminación interregional afectando a hospitales de cinco y seis provincias diferentes, respectivamente. Por su parte, ST101 productor de KPC-2 generó una diseminación regional afectando a cinco hospitales de una misma provincia.

El clon ST512/KPC-3 se detectó por primera vez en España en un hospital de Córdoba donde causó un gran brote, el caso índice provenía de un hospital de Italia donde este clon había sido descrito previamente. El ST11 es uno de los STs que con más frecuencia se asocia a multirresistencia y se ha descrito produciendo diversos tipos de carbapenemasas. Ambos, ST11 y ST512, son single locus variants (SLV) del clon de alto riesgo ST258 ampliamente diseminado, clon que no se detectó en este estudio.

Los cuatro aislamientos de E. coli productores de KPC no estuvieron genéticamente relacionados y pertenecieron a cuatro STs diferentes: ST131, ST90, ST355 y ST569.

 

4. ¿Qué otros mecanismos de resistencia a antibióticos suelen presentar los clones de pneumoniae productores de KPC detectados con más frecuencia actualmente en España?

En general, la asociación de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas es menos frecuente en los aislamientos de K. pneumoniae productores de KPC que en los productores de OXA-48 o VIM-1. Sin embargo, en este estudio se detectaron las BLEE CTX-M-15, CTX-M-14 y SHV-41 en los clones ST101/KPC-2, ST1961/KPC-2 y ST678/KPC-3, respectivamente.

La mayoría de los aislamientos del clon ST512/KPC-3 fueron resistentes a colistina debido a una deleción de 11 bp (Δnt109/119) en el gen mgrB.

Los tres clones mayoritarios ST11/KPC-2, ST101/KPC-2 y ST512/KPC-3 presentaban mutaciones en las regiones QRDR de los genes gyrA y parC. La bomba de expulsión OqxAB también se detectó en los tres clones mientras que el gen aac(6´)-Ib-cr, implicado en la resistencia a aminoglucósidos y ciprofloxacino, sólo se encontró en el clon ST101/KPC-2. Los genes modificantes de aminoglucósidos aac(3´)-IId/aac(3’)-IVa y aac(6´)-Ib (con o sin las mutaciones que le confiere el perfil -cr de resistencia a ciprofloxacino) estaban presentes en los clones ST11/KPC-2 y ST101/KPC-2, y ST512/KPC-3 y ST101/KPC-2, respectivamente.

 

Bibliografía

1. Albiger B, Glasner C, Struelens MJ et al. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, May 2015. Euro Surveill 2015; 20: pii=30062.

2. Oteo J, Ortega A, Bartolomé R et al. Prospective multicenter study of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae from 83 hospitals in Spain reveals high in vitro susceptibility to colistin and meropenem. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 3406-12.

3. López-Cerero L, Egea P, Gracia-Ahufinger I, et al. Characterisation of the first ongoing outbreak due to KPC-3-producing Klebsiella pneumoniae (ST512) in Spain. Int J Antimicrob Agents 2014; 44: 538-40.

 

Caso descrito y discutido por:

Jesús Oteo

Laboratorio de Antibióticos. Bacteriología

Centro Nacional de Microbiología

Instituto de Salud Carlos III

Majadahonda. Madrid

Correo electrónico: jesus.oteo@isciii.es

 

 

Palabras Clave: Resistencia a antibióticos, Klebsiella pneumoniae.

 

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