Meningoencefalitis vírica. Caso 512

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Mujer de 51 años sin antecedentes de interés salvo migrañas ocasionales, que acude a urgencias por cefalea y cuadro confusional. El cuadro debutó 6 días antes con malestar general, astenia y artromialgias generalizadas. A los 3 días se asoció febrícula y el día del ingreso comenzó con intensa cefalea frontal, dificultades para la nominación, somnolencia y bradipsiquia. La paciente refirió claramente los síntomas como diferentes a los habituales de sus episodios de migraña. En la exploración física se observó posición fetal sin rigidez de nuca, signos de Kernig y Brudzinski negativos, ligera febrícula de 36,7ºC, habla lenta con disfasia motora ocasional, con el resto exploración neurológica y física normales.

Pruebas complementarias: TAC craneal normal, hemograma normal salvo neutrofilia del 88% sin leucocitosis (leucocitos 9,4 x 109/L) y una proteína C reactiva de 63,3 mg/L. EL LCR tenía aspecto claro, con glucosa de 46 mg/dL (en sangre 99 mg/dL), proteínas 152 mg/dL, 2 hematíes/mm3 y 110 células/mm3, de las cuales el 100% eran mononucleares con tendencia a disponerse en agrupaciones celulares. En alguno de los elementos celulares se observaban imágenes pseudonucleolares (figura 1). Se envió la muestra al servicio de Anatomía Patológica que informó de la presencia de células multinucleadas con numerosos núcleos ovales, en alguno de los cuales se observaron imágenes sugestivas de cuerpos de inclusión.

Se inició tratamiento antibiótico empírico con ceftriaxona e ingresó en Neurología, donde se añadió aciclovir. Tras los resultados microbiológicos del LCR se suspendió el antibacteriano y se mantuvo el aciclovir. Al quinto día del ingreso apareció una lesión dolorosa de aspecto papular en la parrilla costal. Dada la mejoría progresiva desde el ingreso, se la dio el alta a los 7 días.

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Figura 1. Células gigantes multinucleadas con inclusiones eosinofílicas intranucleares Crowdry tipo A.

 

Tras la lectura del caso clínico, ¿cuál cree que es el diagnóstico clínico y su diagnóstico diferencial?

Los datos clínicos sugieren que se trata de una meningoencefalitis. La presencia de alteraciones cognitivas y mentales debe hacernos sospechar la presencia de una encefalitis. Sin embargo, hallazgos sintomatológicos como la cefalea nos alertan sobre un componente meníngeo asociado. Los datos analíticos del LCR, como la ligera hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia y un moderado aumento celular a expensas de células linfomononucleares, junto a la presencia casi constante de febrícula, nos inducen a pensar en una etiología vírica.

De cualquier manera, hay muchos cuadros patológicos no infecciosos que pueden simular una infección del SNC como son alteraciones del colágeno vascular, síndromes migrañosos, vasculitis, enfermedades neoplásicas y autoinmunes y efectos farmacológicos adversos, entre otros. Por otro lado, debe hacerse también el diagnostico diferencial con otras etiologías infecciosas no virales que pudieran manifestarse de manera similar, como por ejemplo tuberculosis, listeriosis, legionelosis, sífilis, enfermedad de Lyme, leptospirosis, ricketsiosis, toxoplasmosis, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, malaria cerebral, etc.

¿Cuál cree que es el microorganismo responsable del cuadro clínico?

En el mismo día del ingreso ya se conocieron algunos datos microbiológicos valiosos, como una reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (PCRtr) positiva en LCR para el virus varicela-zóster (VVZ) y negativa para los virus herpes simple 1 y 2 (VHS). Los resultados serológicos en el LCR mostraron IgG e IgM anti-VVZ negativas. A los 6 días del ingreso y con tratamiento instaurado, la PCRtr en LCR para VVZ se negativizó y la IgG se positivizó, continuando la IgM negativa.

El estudio microbiológico se completó con 3 hemocultivos que fueron negativos, serología de VIH y VHC negativas, urocultivo negativo y cultivo bacteriano del LCR (en atmósfera aerobia y anaerobia) negativo.

El informe de Anatomía Patológica concluyó tras la descripción que los cambios celulares se corresponden con células gigantes multinucleadas con inclusiones eosinofílicas intranucleares Crowdry tipo A, sugerentes de infección por un virus herpes (ver figura 1).

El VVZ es un miembro de la familia Herpesviridae y se clasifica junto al VHS 1 y 2 entre los Alphaherpesvirinae. Su tamaño es de unos 150-200 nm, tiene una simetría icosaédrica y contiene ADN de doble cadena localizado en el centro, dentro de una nucleocápside interna, rodeado por una envoltura. Dicha envoltura pertenece a la membrana de la célula hospedadora y en ella se disponen hasta siete familias de glucoproteínas (gp – E, B, H, I, C, K y L). Estas glucoproteinas son muy importantes ya que son necesarias para la penetración celular del virus y además son los marcadores primarios tanto de la inmunidad humoral como celular.

El hombre es el único reservorio conocido del VVZ. Penetra a través de la mucosa nasofaringea o conjuntival y a continuación pasa a los ganglios linfáticos regionales donde se multiplica. Días después pasa a sangre (viremia) lo que se manifiesta por la sintomatología propia de la primoinfección, denominada varicela. La varicela es una infección exantemática propia de la infancia que habitualmente cursa con pródromos (malestar, odinofagia y febrícula) seguidos de un exantema máculo-papuloso de distribución centrífuga que llega a afectar a palmas y plantas. El exantema tiende a evolucionar a vesículas y posteriormente a costras, que se caerán en 1-2 semanas, produciéndose en la mayoría de los casos la curación.

Tras la curación, el virus queda acantonado en las raíces sensitivas de los ganglios dorsales o en el ganglio trigeminal en un estado de latencia. El mecanismo de latencia del virus no está claro. La mayoría de su material genético no se transcribe, aunque parece que al menos 5 genes virales son expresados (VVZ open reading frames 21, 29, 62, 63 y 66), siendo la expresión del gen 63 la que se considera característica. De cualquier manera, la replicación dentro de los ganglios es escasa y la carga viral se mantiene muy baja durante este periodo (de 6 a 31 copias por 100.000 células ganglionares infectadas de forma latente). Ante determinadas situaciones de disminución de la inmunidad, tanto humoral como celular, el virus pasará del citoplasma al núcleo neuronal y dará lugar a la reactivación virológica. El virus puede extenderse de manera centrífuga hacia la piel dando lugar al herpes zóster, que se caracteriza por una erupción máculo-pápulo-vesiculosa en los dermatomas inervados por el ganglio correspondiente, o bien hacerlo en dirección centrípeta hacía la espina dorsal o el cerebro, en cuyo caso aparecerán complicaciones neurológicas como la meningoencefalitis.

¿Qué técnicas microbiológicas existen para llegar al diagnostico etiológico?

El cultivo ha sido tradicionalmente el gold standard en el diagnóstico del VVZ. Se lleva a cabo observando el efecto citopático del virus básicamente en 4 líneas celulares: mono verde africano, Vero, epiteliales amnióticas humanas y fibroblastos embrionarios humanos. Es una técnica lenta y en la mayoría de los casos dichos efectos no aparecen hasta pasados 3 días.

El shell vial es un método que combina el cultivo celular con la rápida identificación específica del virus, a través de anticuerpos monoclonales antes del desarrollo del efecto citopático. En cualquier caso, a pesar de la alta especificidad de ambas pruebas, ambas tienen una baja sensibilidad.

La determinación de anticuerpos en el LCR es de gran valor para el diagnóstico de las meningoencefalitis por VVZ y pueden detectarse niveles altos de IgG anti VVZ. La posibilidad de detectar IgG anti VVZ es más alta que la de detectar IgM, ya que al tratarse de una reactivación, la producción de IgG será más cuantiosa y continua tanto a nivel sanguíneo como intratecal. Además de esto, hay que añadir que el paso de inmunoglobulinas a través de la barrera hematoencefálica es 6 veces mayor para la IgG que para la IgM.

La fluorescencia contra antígeno de membrana es el método serológico más sensible, pero su laboriosidad hace que no se emplee casi en los laboratorios de Microbiología Clínica. Así mismo, la fijación del complemento ofrece una alta sensibilidad y especificidad pero su gran carga de trabajo y necesidad de aprendizaje para realizarla hacen que no se utilice habitualmente. La aglutinación que usa partículas de látex recubiertas con glucoproteinas de VVZ es una técnica sensible, rápida, simple y de bajo coste, pero su dificultad de interpretación hace que no sea común su uso. El método serológico más comúnmente empleado y que fue el que se usó para las determinaciones del caso descrito es el enzimoinmunoanálisis (EIA). Son métodos sencillos, rápidos y específicos, aunque con una moderada sensibilidad. Una detección de IgM (gran cantidad de falsos positivos y negativos) o una seroconversión de IgG en el LCR tiene valor diagnóstico. Su mayor inconveniente suele ser la necesidad de realizar varias determinaciones en el tiempo en la fase aguda de la enfermedad. El valor de la serología en los síndromes neurológicos ha quedado limitado en muchas ocasiones a la confirmación de un resultado de las pruebas de biología molecular.

Sin lugar a dudas, el método más sensible (90-99%) es la detección de ácidos nucleicos virales y en al actualidad está desplazando al cultivo viral como técnica de referencia. Hay muchos métodos convencionales que se han utilizado para el diagnóstico como las PCR anidadas, con gran sensibilidad y especificidad, o las PCR múltiples, pero las técnicas de PCRtr se están convirtiendo en el nuevo gold standard debido a su rapidez, escasa laboriosidad, riesgo reducido de contaminación y similar sensibilidad. Un avance significativo de la PCRtr son los ensayos múltiples para la determinación simultánea de otros virus (se han demostrado casos de infección mixta con otros virus herpes) y la posibilidad de determinar la carga viral.

La extracción del ADN de las muestras del caso estudiado se realizó por el método de biopartículas magnéticas en el BioRobot EZ1 Advanced® (Qiagen Sample & Assay Technologies, Alemania). El equipo empleado para la amplificación y detección fue el Smart Cycler® (Cepheid Diagnostics, EEUU) que emplea sondas TaqMan cuya diana es el ORF 29 (ver foto 2.). El límite de detección de la prueba son 10 copias/µl por lo que en fases muy tempranas de la enfermedad podrían darse resultados falsos negativos. Generalmente las meningoencefalitis por VVZ no cursan con una alta carga viral y en algunas ocasiones pueden darse casos de PCR negativas, por lo que se debe complementar con la detección de anticuerpos en el LCR.

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Figura 2. PCR a tiempo real. Detección tras la amplificación e hibridación con sondas TaqMan de la emisión de fluorescencia por los fluoróforos ALEXA 532, correspondiente al control interno de amplificación ligado al gen de la fibrosis quística humana más un fragmento de ADN artificial y FAM, ligado a las secuencias virales del orf-29 del VVZ.

 

¿Cuál es la relación temporal entre las lesiones cutáneas y el cuadro clínico?

Los cuadros de meningoencefalitis por VVZ pueden ir precedidos de la aparición de las lesiones características del herpes zóster (incluso meses antes), hacerlo de forma concomitante, como en este caso clínico, aparecer tras el proceso o no ir acompañados de ellas. Incluso en el caso de que las lesiones no aparezcan, sí que se ha descrito la presencia de dolor en distintas zonas dermatoméricas. De ahí la importancia de pensar en esta etiología en casos de meningitis asépticas con datos clínicos sugerentes de un proceso viral, aún en ausencia de lesiones dermatológicas. Por otro lado, conviene confirmar esta etiología ya que otros agentes infecciosos como los virus herpes simple y el virus coxsackie también pueden dar en ocasiones lesiones vesiculares dermatoméricas y afectación neurológica concomitante.

¿Cuáles son la prevalencia y los factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad?

En series estudiadas de forma reciente, las meningoencefalitis por VVZ suponen entre un 9 y un 12% de las meningitis y encefalitis asépticas estudiadas. Es una entidad más frecuente en inmunodeprimidos. Aproximadamente un 60% de los casos se dan en estos pacientes y el resto en individuos sin alteraciones de la inmunidad aparentes. Por lo tanto, hay que destacar que aunque la meningoencefalitis por VVZ es un cuadro más frecuente y grave en los inmunodeprimidos, no está restringido únicamente a este grupo.

Las situaciones que pueden hacer que la inmunidad anti-VVZ mediada por células T disminuya, facilitando la aparición de un herpes zóster y en ocasiones de una meningoencefalitis asociada son: traumatismos, anestesia espinal, estrés psicológico, diabetes mellitus, infección por el VIH, inmunosupresión iatrogénica, enfermedades autoinmunes, síndromes linfoproliferativos, neoplasias y la edad. De hecho, la edad es considerada el factor de riesgo más importante en inmunocompetentes. Los individuos de más de 60 años tienen una probabilidad 8-10 veces más alta de sufrir un episodio de herpes zóster que los menores de esa edad. Sin embargo, en las meningoencefalitis por VVZ, la edad media de aparición es menor (46 ± 9,5 años en hombres y 44 ± 12,6 años en mujeres).

 

Caso descrito y discutido por:

José Luis Barrios Andrés1, Angel Pereda Vicandi2, María Rodríguez Velasco1 y Andrés Canut Blasco1

1Servicio de Microbiología y 2Servicio de Hematología

Hospital Santiago

Vitoria-Gasteiz

Correo electrónico: JOSELUIS.BARRIOSANDRES@osakidetza.net

 

Palabras Clave: Virus varicela-zóster, Meningoencefalitis.

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