Pielonefritis por Enterobacter cloacae productor de la BLEE SFO-1. Caso 637

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Hombre de 47 años de edad que acude a urgencias por fiebre de 39ºC y dolor lumbar de 36 horas de evolución. En el hemograma se objetiva leucocitosis con desviación izquierda. Se realizan urocultivos y hemocultivos previos al inicio de tratamiento empírico con cefotaxima y gentamicina IV. A las 24 horas crece en hemocultivos y urocultivos un bacilo gramnegativo, fermentador, identificado como Enterobacter cloacae. Dicho aislamiento se muestra resistente a ampicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, cefotaxima, ceftazidima, aztreonam, cefepime, cefoxitina, piperacilina/tazobactam y ertapenem, pero conserva la sensibilidad a imipenem y a meropenem. Además presenta resistencia a aminoglucósidos (incluida amikacina), fluoroquinolonas y cotrimoxazol.

El estudio con inhibidores enzimáticos muestra que la actividad de cefotaxima no se recupera con ácido clavulánico ni con ácido fenil borónico, y que la actividad de ertapenem no se recupera con EDTA ni ácido dipicolínico, pero sí con ácido fenil borónico y cloxacilina.

Se cambió tratamiento a meropenem y el paciente evolucionó favorablemente hacia la curación.

 

¿Qué mecanismos de resistencia a antibióticos β-lactámicos pueden generar un perfil de resistencia como el presentado por la cepa aislada?

E. cloacae tiene una cefalosporinasa cromosómica inducible del tipo AmpC (AmpCc) que, en caso de hiperprodución, podría explicar el perfil de resistencia a antibióticos β-lactámicos detectado, excepto la resistencia a cefepime (debería ser sensible) y la falta de recuperación de la actividad de cefotaxima en presencia de ácido fenil borónico (debería recuperar). La resistencia a ertapenem con sensibilidad conservada a meropenem e imipenem se observa en algunos aislamientos de E. cloacae con hiperproducción de la AmpCc asociada a disminución de la permeabilidad por pérdida de porinas. En este caso se realizaron el CarbaNP y el test de Hodge modificado con disco de ertapenem para descartar, como así fue, la producción de una carbapenemasa. La recuperación de la actividad de ertapenem en presencia de ácido fenil borónico y cloxacilina también va a favor de la hiperproducción de AmpC, en oposición a la recuperación con ácido fenil borónico pero no con cloxacilina que se observaría en el caso de la producción de una carbapenemasa de clase A.

La ausencia de sinergia entre cefotaxima y ácido clavulánico y ácido fenil borónico podría explicarse por la presencia de un doble mecanismo de resistencia a cefotaxima que enmascararía la actividad de los inhibidores. En este caso es muy útil probar la acción del ácido clavulánico sobre la actividad de cefepime, la recuperación de actividad indicaría, como así fue (CMI de cefepima >16 mg/L; CMI de cefepima con ácido clavulánico = 1 mg/L), la presencia de una β-lactamasa de espectro extendido (BLEE) además de la AmpCc propia de E. cloacae.

 

¿Qué tipo de BLEE podría estar implicado en el caso que nos ocupa?

Las BLEE más prevalentes en enterobacterias en España son las del tipo CTX-M (principalmente CTX-M-15, CTX-M-14 y CTX-M-9), las derivadas de SHV (principalmente SHV-12) y, mucho menos prevalentes, las derivadas de TEM. Mediante amplificación por PCR con iniciadores específicos de cada uno de estos grupos se descartó la producción de estos tipos de BLEE por lo que se abordó la búsqueda de otras más infrecuentes como las de tipo OXA, GES y SFO, entre otras. Con iniciadores específicos de SFO se obtuvo un amplicón que mediante secuenciación mostró un 100% de homología con SFO-1.

SFO-1 es una BLEE de clase A descrita por primera vez en Japón en 1988 en una cepa de E. cloacae. Esta enzima presenta un alto grado de homología genética con una β-lactamasa cromosómica propia de Serratia fonticola. SFO-1 hidroliza cefalosporinas de 3ª y 4ª generación, principalmente cefotaxima, pero no cefamicinas ni antibióticos carbapenémicos, y su actividad se inhibe en presencia de ácido clavulánico. Se trata de una β-lactamasa inducible, a diferencia de otras BLEE de clase A, cuya expresión es regulada por un gen regulador ampR situado previo al gen blaSFO-1.

La caracterización del entorno genético de blaSFO-1 ha demostrado la presencia de la secuencia de inserción IS26 a la derecha e izquierda de un fragmento genómico que incluye ampR-blaSFO-1, por lo que se puede considerar que está incluido en un transposón compuesto presumiblemente implicado en su movilización.

¿Cuál es la epidemiología de este tipo de BLEE?

La prevalencia de SFO-1 es muy baja. Desde su descripción inicial en Japón no se habían comunicado más casos hasta que se detectó en un hospital de Galicia (febrero 2006-octubre 2009) un brote de E. cloacae productor de esta enzima afectando a 38 pacientes. Posteriormente se han descrito casos esporádicos de producción de SFO-1 en otras especies de enterobacterias diferentes de E. cloacae, todos ellos en China: tres aislamientos de K. pneumoniae perteneciente al ST11 entre los 158 productores de BLEE que se estudiaron en un hospital de China en 2008, y un E. coli productor de NDM-1 también aislado en China en 2012.

Más allá del brote de E. cloacae descrito en Galicia, en España hay muy poca información sobre esta enzima. En los últimos dos años, el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del Centro Nacional de Microbiología ha detectado tres casos no relacionados de E. cloacae productores de SFO-1, todos ellos implicados en infecciones de orina.

 

¿Qué perfil de resistencia a antibióticos no β-lactámicos suelen presentar las cepas productoras de SFO-1?

La detección de SFO-1 es probable que esté en parte subestimada al no tratarse de una enzima que se estudie habitualmente, y que su detección vaya asociada a casos clínico-epidemiológicos relevantes que demandan un estudio en profundidad. Este hecho puede estar condicionando la alta prevalencia de resistencia a antibióticos no β-lactámicos de las cepas productoras de SFO-1 conocidas. En general, los casos comunicados presentan resistencia a múltiples antibióticos y con frecuencia resistencia extensa (resistencia a todos los antibióticos excepto a una o dos familias). Todos ellos coproducen diferentes tipos de β-lactamasas además de SFO-1, entre las que se encuentran la AmpCc (E. cloacae), NDM-1, CMY-2 y CTX-M-65 (E. coli) y DHA (K. pneumoniae). En cuanto a la resistencia a aminoglucósidos, blaSFO-1 se ha encontrado asociada a diferentes genes codificantes de acetilasas como aac(6′)-Ib-cr y aac(3´´)-IIa y metilasas como armA y rmtB. Otros genes de resistencia a diferentes antibióticos no β-lactámicos detectados en algunas cepas productoras de SFO-1 en diferente proporción son fosA3 (resistencia a fosfomicina), qnrB4 (resistencia a fluoroquinolonas), sul1 y sul2 (resistencia a sulfamidas). El gen blaSFO se ha detectado en grandes plásmidos conjugativos junto con algunos de los genes de resistencia mencionados previamente.

Todas las cepas descritas hasta la fecha en España son E. cloacae que, en general, presentan resistencia a todos los antibióticos excepto a los carbapenémicos (imipenem y meropenem), colistina y tigeciclina. La cepa que nos ocupa portaba los genes aac(6′)-Ib-cr, aac(3´´)-IIa y sul1, pero no producía metilasas ni QNRs. La secuenciación de las regiones QRDR de gyrA y parC mostró mutaciones que generaban los cambios aminoacídicos típicos de resistencia a fluoroquinolonas en Ser83Ile y Ser80Ile, respectivamente.

 

Bibliografía

1. Matsumoto Y, Inoue M. Characterization of SFO-1, a plasmid-mediated inducible class A β-lactamase from Enterobacter cloacae. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 307-13.

2. Fernández A, Pereira MJ, Suárez JM, et al. Emergence in Spain of a multidrug-resistant Enterobacter cloacae clinical isolate producing SFO-1 extended-spectrum β-lactamase. J Clin Microbiol. 2011; 49: 822-8.

 

Caso descrito y discutido por:

Jesús Oteo

Laboratorio de Antibióticos. Bacteriología

Centro Nacional de Microbiología

Instituto de Salud Carlos III

Majadahonda. Madrid

Correo electrónico: jesus.oteo@isciii.es

 

Palabras Clave: Pielonefritis, Resistencia a antibióticos, Enterobacter cloacae,

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